卢敏课题组(卢敏实验室)
上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室
[1] Song H*, Wu J*, Tang Y*, Dai Y*, Xiang X, Li Y, Wu L, Wu J, Liang Y, Xing Y, Yan N, Li Y, Wang Z, Xiao S, Li J, Zheng D, Chen X, Fang H, Ye C, Ma Y, Wu Y, Wu W, Li J, Zhang S, Lu M#. Science Translational Medicine 2023, 15:eabn9155. 五年影响因子22.1809
摘要:癌症中有几千个不同的异质性突变引起肿瘤抑制因子p53的功能失活,然而这些不同突变体的成药性仍难以捉摸。在本研究中,我们使用广谱性p53恢复剂Arsenic Trioxide (ATO)测量了其对800个常见p53突变体的转录活性、细胞生长抑制、小鼠肿瘤抑制活性的功能恢复效率。研究发现,ATO对不同p53突变体的恢复效率主要由突变体中突变氨基酸的溶剂可及性(一个决定突变体是否是结构型突变体的关键因素)和温度敏感性(突变蛋白在低温下突变体重新组装出野生型DNA结合面的能力)决定。共有390个p53突变体被不同程度地恢复功能,基于其功能恢复程度的高低这些突变体可被分为type-1,type-2a和type-2b型突变体。type-1型p53突变体有33个,它们的活性可以被完全恢复至野生型水平。在PDX小鼠临床试验中,ATO倾向于抑制携带type-1和type-2a型p53突变体的肿瘤的生长。在ATO临床试验中,我们在一位携带type-1 V272M癌症患者中首次在人体内实现p53突变体功能恢复。在源自10个癌种的47株癌细胞株中,ATO倾向于、且有效恢复type-1和type-2a型p53突变体的功能,表明ATO在复活p53突变体上具有广泛的应用范围。我们的研究为基础研究同行和临床研究同行提供了不同p53突变体成药性的数据源(www.rescuep53.net),并提出了概念性的基于每一个p53突变体,而非突变体类型,的p53靶向治疗策略。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37018419/
https://mp.weixin.qq.com/s/axD9EadmUYC5eYFGgtShHg;
https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1114/full。
[2] Chen S*, Wu J*, Liang Y*, Tang Y*, Song H, Wu L, Xing Y, Yan N, Li Y, Wang Z, Xiao S, Lu X#, Chen S,Lu M#. Cancer Cell 2021;39(2):225-239.e8. 五年影响因子41.1601
摘要:TP53是癌症中最经常发生突变的基因,但这些突变仍然是无法治疗的。靶向p53的主要挑战在于p53失去抑癌功能的机制各不相同,而且蛋白表面缺乏一个广谱性的变构调节位点。在本研究中,我们鉴定出包括用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)白血病治疗药物三氧化二砷在内的一系列小分子化合物,可以结合p53上的半胱氨酸并复活结构突变型p53。砷-p53的共结晶结构揭示了涉及p53的DNA结合域、远离Zinc结合位点的一个神秘的含三个半胱氨酸的变构位点。砷结合这个位点稳定了DNA结合motif loop-sheet-helix以及整个β-sandwich骨架,提高了突变型p53的热力学稳定性和转录活性。在细胞和小鼠移植瘤模型中,三氧化二砷恢复了突变型p53的抗肿瘤功能。在发生频率最高的25个p53突变体上的研究结果表明,将来的临床试验需要对病人进行精准分类。我们研究支持三氧化二砷“老药新用”作为一种广谱、但又需要个性化使用的p53靶向治疗策略,并为这样的策略提供了机制基础。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33357454/
https://mp.weixin.qq.com/s/HXE_AdbVSS0gbV4jVkfgJw。
[3] Tang Y*, Song H*, Wang Z*, Xiao S*, Xiang X, Zhan H, Wu L, Wu J, Xing Y, Tan Y, Liang Y, Yan N, Li Y, Li J, Wu J, Zheng D, Jia Y, Chen Z, Li Y, Zhang Q, Zhang J, Zeng H, Tao W, Liu F#, Wu Y#, Lu M#. Cell Reports 2022;39(2):110622. 五年影响因子 10.9899
摘要:癌症中数百种不同的异质性突变引起抑癌蛋白p53的功能失活。在本研究中,我们目的性地选择了表型可逆的温度敏感型(Temperature-sensitive, TS)p53突变体进行药物筛选,并以热稳定性作为化合物筛选的读值。这样逻辑性的筛选策略鉴定出了抗寄生虫药物酒石酸锑钾(Potassium antimony tartrate, PAT),该化合物可通过非共价键结合代表性的TS突变体p53-V272M。PAT满足靶向药物的三个基本条件:具有与靶蛋白的共结晶结构、相容的化合物构效关系SAR、具有胞内靶点特异性。因此,在异种移植小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。在临床抗寄生虫治疗中的锑剂量下,PAT在单细胞转录组测序中有效地、特异性地恢复了患者来源的原发性白血病细胞中的p53突变体V272M。在进一步对815个常见p53突变体的研究中,我们鉴定出了65个潜在的、PAT可治疗的p53突变体。本研究结果为重新利用非共价抗寄生虫药以精确治疗具有这65个p53突变的癌症奠定了坚实基础。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417717/
[4] Wang Z*, Zhao Y*, Wang Q*, Xing Y*, Feng L, Kong J, Peng C, Zhang L#, Yang H#, Lu M#. Signal Transduction and Targeted Therapy 2021;6(1):214. 五年影响因子35.1296
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075025/
[5] Yan N*, Li Y*, Xing Y, Wu J, Li J, Liang Y, Tang Y, Wang Z, Song H, Wang H, Xiao S, Lu M#. EMBO Rep 2022;23(6):e54147. 五年影响因子10.5078
摘要:流行病学研究发现,发育期的砷暴露与认知缺陷存在关联,但其潜在机制仍不甚明了。在本研究中,我们建立了一个发育期砷暴露的的小鼠模型,显示出后代在识别认知和空间记忆方面存在缺陷。这些缺陷与全基因组的DNA低甲基化和海马体中认知相关基因的异常表达有关。砷原子直接与DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)富含半胱氨酸的ADD结构域结合,引发DNMT3A在不同细胞环境下的泛素和蛋白酶体介导的降解。DNMT3A的降解导致了小鼠胚胎成纤维细胞(而不是非胚胎细胞)全基因组的DNA低甲基化。二甲双胍,一种可增加DNA甲基化的一线抗糖尿病药物,它能改善行为缺陷,在砷暴露后代的海马体中,可以使得认知相关基因的异常表达和DNA甲基化恢复正常。我们的研究确立了发育期砷暴露的DNA低甲基化效应,并提出了改善砷污染地区孕妇后代认知缺陷的潜在治疗手段。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35373418/
[6] Yan Q*, Sun R*, Cui Z*, Zhang J, Zhang Y, Zhang Q, Zhu S, Li Q, Lu M#, Zhu Y#, Fan C#. (2022). Nano Today 2022;47:101649. 五年影响因子20.2393
摘要:基于三氧化二砷(Arsenic trioxide, ATO)的疗法在治疗白血病方面表现出很高的效力,但对实体瘤的疗效有限。在本研究中,我们报告了在基于ATO的治疗中纳米金刚石(na-nodiamonds, NDs)的有效的多器官特异性抗转移机制,肝癌的高转移潜力是癌症相关性死亡的重要原因。在肝脏肿瘤小鼠模型中,NDs联合治疗有效地抑制了ATO相关的肝癌在肝脏、脾脏和肠道的转移,其抑制效力与NDs在不同器官中的生物分布密切相关。因此,在开始治疗的135-174天内,NDs联合治疗将ATO治疗的小鼠的生存率从0%提高到100%,小鼠存活超过10个月的存活率大约20%。机制上,NDs联合治疗通过上调LC3-II和p62来抑制自噬,从而使得TGF-beta/Smad3通路失活以抑制转移的扩散。我们的研究揭示了一种潜在的可推广的策略,即通过纳米粒子介导的自噬调节来抑制多器官癌症的转移。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013222002778
[7] Wu J*, Li Y*, Wu J*, Song H, Tang Y, Yan N, Wu L, Zhang S#, Chang C#, Lu M#. Clinical and Translational Medicine 2021;11(11):e593. 五年影响因子9.0548
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34841700/
[8] Wu J*, Chen S*, Lu M#. Journal of Molecular Cell Biology 2021;13(2):155-157. 五年影响因子7.4229
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33508133/
[9] Wu J*, Liang Y*, Tan Y, Tang Y, Song H, Wang Z, Li Y, Lu M#. Cellular Signalling 2020;67:109508. 五年影响因子4.6332
摘要:抑癌基因TP53的突变或p53抑制蛋白的过度活跃所导致的p53肿瘤抑制功能丧失,是人类癌症发展中最常见的事件之一。在本研究中,我们描述了一种通过药物抑制p53的负调控因子iASPP来恢复野生型p53肿瘤抑制功能的策略。在结肠癌细胞系HCT116中敲除iASPP,有效地促进了p53的转录活性并诱导了p53依赖性的细胞死亡,表明iASPP在该细胞系中对p53的沉默起着关键性作用。利用等基因HCT116细胞模型对临床前和临床药物库进行筛选,发现细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂优先抑制p53(+/+)细胞,而非p53(-/-)细胞。从机制上讲,CDK9抑制剂在转录水平下调了iASPP,且这种下调是剂量和时间依赖性的。当与MDM2抑制剂Nutlin-3联合使用时,CDK9抑制剂在杀伤p53(+/+)HCT116细胞中表现出协同效应。在一个大型的TCGA泛癌队列中,iASPP过表达预示着野生型p53患者的总生存期(OS)较差,当MDM2同时过表达时,OS更差。我们的研究确定了CDK9抑制剂是p53再激活剂,并提出了一种通过同时抑制iASPP和MDM2有效地再激活p53来治疗癌症的策略。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31866490/
[10] Chen S*, Wu J*, Zhong S, Li Y, Zhang P, Ma J, Ren J, Tan Y, Wang Y, Au KF, Siebold C, Bond GL, Chen Z#, Lu M#, Jones EY#, Lu X#. P Natl Acad Sci Usa 2019;116(35):17470-17479. 五年影响因子13.4507
摘要:人类癌症中最常突变的蛋白质p53作为转录因子(TF)调控着众多基因,并在不同的细胞结局中发挥作用,包括生长停滞和细胞死亡。细胞环境依赖性的p53调控对这种生死平衡至关重要,但至今未得到充分的解释。在本研究中,我们鉴定出了受转录辅因子iASPP调控的基因组p53结合位点富集的序列特征。此外,我们的p53-iASPP晶体结构揭示iASPP取代了p53 L1环,该环介导与特征性对应碱基的序列特异性相互作用,而没有干扰p53 DNA结合结构域的其他DNA识别模块。一个TF常以多个结构模块来识别其同源DNA,因此这种辅因子通过针对特定模块来微调TF-DNA相互作用的机制可能是普遍存在的。此前,所有与p53 DNA结合域相关的肿瘤抑癌剂和癌蛋白(除了来自人类乳头瘤病毒HPVs的致癌性E6),都会在p53的DNA结合位点上形成结构性聚集,从而使药物设计变得复杂。相比之下,iASPP通过一个与E6轨迹重叠的独特表面抑制p53,为p53的靶向精准医学从而改善癌症治疗开辟了广阔前景。