研究背景：临床上有80多个小分子靶向抗癌药，但它们几乎全都靶向癌蛋白，无一靶向抑癌蛋白（下图）。究其科学瓶颈，靶向癌蛋白只需抑制蛋白功能——用化合物结合癌蛋白并抑制其功能这一过程机制清晰、具逻辑性，使得癌蛋白尤其是激酶被常规成药；靶向抑癌蛋白需要恢复蛋白功能——用化合物结合抑癌蛋白并引起其功能恢复这一过程缺乏理论基础、缺乏逻辑支撑，迄今无成功先例。

研究目标：反靶向治疗领域其道而行（恢复而非抑制蛋白功能），开拓性靶向抑癌蛋白（如p53、PTEN等具重大临床治疗价值的靶点），以期改变“抑癌蛋白作为癌症中最广泛发生突变的一类蛋白，但却仍然不可成药”的现状（下图）。

研究内容：癌症中存在1000多个不同的p53突变体，长期以来领域内试图寻找可以恢复所有这些p53突变体抑癌功能的一个“全能化合物”。我们认为不存在这种“全能化合物”，转而基于p53突变体抑癌功能缺失的分子机制对1000多个p53突变体进行精准分类；针对难以折叠的p53结构型突变体，提出用小分子模拟“二硫键”胶连p53内部结构域的p53功能恢复策略；于2020年获得对p53结构型突变体功能恢复效率高于所有已报道的几十个p53恢复剂多个数量级的三氧化二砷（下图，并快速被学术界和工业界广泛验证为是已发表的几十个p53恢复剂中唯一有效的p53恢复剂）；揭示砷原子作为“分子内胶水”胶连p53 LSH结构域、β-sandwich结构域，进而稳定p53三级结构稳定的机制（这是靶向治疗领域内首个恢复蛋白功能而非抑制蛋白功能的结构学机制，使恢复蛋白功能这一过程变得不再“缺乏理论基础、缺乏逻辑支撑”）。团队目前深入涉及三氧化二砷靶向p53结构型突变体的临床转化、双特异性靶向小分子（其中一个靶点是p53突变体）的设计、抑癌蛋白PTEN恢复剂筛选、LFS遗传性肿瘤的治疗、消除iPSC和CRISPR中广泛存在的由于p53突变引起的致癌风险。

     
图例： 癌症中最常发生突变的100个基因中，绝大部分是抑癌基因或（原）癌基因；其中抑癌蛋白是癌症中最广泛突变的一类蛋白却无一成药。 




      
图例：三氧化二砷ATO恢复p53结构型突变体热力学稳定性、蛋白折叠和转录活性的效率，是已报道所有几十个p53恢复剂的至少100-1000倍以上（图示ATO与已报道的8个知名p53恢复剂的p53恢复效率比较）。